El videojuego se centra mayoritariamente en los sucesos ocurridos en Resident evil 2 y Resident evil code:veronica durante la expansión de los zombies en Raccoon City. Los protagonistas serán, obviamente, Claire Redfield y Leon S. Kennedy. Pero a diferencia de Resident Evil 2, éste videojuego cuenta lo que no se reveló en el transcurso de Resident Evil 2 y lo sucedido con Leon S. Kennedy en la estación de policía R.P.D., y el combate por la supervivencia entre Claire y Leon para escapar de Raccoon City. Tambien habra una historia nueva, que sera en Sudamerica, al control de Leon.